StopSNID

Питання про походження ВІЧ 1-го і 2-го типів є одним з ключових в сучасному розумінні проблеми Сніду, оскільки його рішення
значною мірою визначає напрями діагностики, лікування і профілактики даної патології.

Отже, відомі наступні збудники СНІД:

n вірус імунодефіциту людини(ВІЧ) - LAV/HTLV-3 (HIV, ВІЧ-1), поширений в основному в Америці, Європі, центральних,
східних і південних районах Африки;

n споріднені мавпячим віруси підгрупи західно-африканських Т-лімфотропних ретровирусов (LAV-2, HIV-2, ВІЧ-2), виділені
групою Л.Монтанье в 1986 р. Від хворих СНІД африканців з Гвінеї.

n вірус HTLV-4, виділений американськими ученими від представників груп підвищеного ризику (Сенегал).
Поширений в основному в Африці.

Описані випадки одночасного існування в організмі людини ВІЧ-1, ВІЧ-2 і HTLV-4 в різних поєднаннях.

З приводу походження вірусів імунодефіциту людини в літературі представлено багато даних, часом суперечливих і не завжди
повних. Суперечки продовжуються. У міру накопичення матеріалу виникли гіпотези походження ВІЧ основні з яких будуть приведені нижче.

1. Вірус створений штучно в кінці 70-х років поточного сторіччя за допомогою методів генної інженерії на основі нових
знань про вплив різного роду випромінювань, імунодепресантів і мононуклеарніх антитіл на різні ланки імунної системи.

2. В природних умовах вірус імунодефіциту людини може мати антропогенне походження, а саме:

• ВІЧ - типовий екзогенний ретровирус, що існував у людей із стародавніх часів і еволюціонуючий разом з людиною при його
розселенні на Землі;

• в глухих куточках Центральної Африки ВІЧ циркулював і викликав ендемічні захворювання СНІД тривалий час, потім через
о. Гаїті потрапив в США і в подальшому досить швидко розповсюджувався на всі континенти;

• ВІЧ - не африканського походження, а виник і до нинішньої пандемії, існував в країнах помірного клімату (Північна
Америка, Європа), через слабу патогенність викликаючи окремі захворювання, практично що не діагностуються як СНІД

3.Зоонозное походження вірусу імунодефіциту людини, що могло бути реалізований наступними шляхами:

• на початку 50-х років нашого сторіччя конструювання ВІЧ відбулося при генетичних рекомбінаціях (мабуть, випадкових) вірусу
лейкозу людини і тварин (ретровируса типу З) з вірусом пухлини молочної залози мишей (ретровирус типу В) або з вірусом мавпячого СНІД (ретровирус типу D);

• в стародавні часи мутанти вірусу імунодефіциту зеленої мавпи трансформувалися і знайшли нового господаря - людини;

• по структурі генома і біологічним властивостям ВІЧ близький до лентивирусу висна і вірусу інфекційної анемії коней,
наголошується виражена спільність їх внутрішніх (серцевинних) білків.

Ряд авторів затверджують, що пропуск в структурі і властивостях між вірусами імунодефіциту мавп і людини вже частково заповнений
схожими вірусами HTLV-4, ВІЧ-2, а також недавно відкритим шведським вченим вірусом SBL, і процес цей продовжуватиметься.

Проте проблема Сніду сьогодні представляється настільки нетривіальною і багатоплановою, що традиційний епідеміологічний
підхід до вказаного захворювання як до зВИЛайної антропозоонозной інфекції навряд чи може бути ВИЛерпним в трактуванні генеза
ВІЧ. В пояснення цьому необхідно відзначити, що в еволюційному аспекті ретровирусі (в першу чергу онкогенні) часто і абсолютно
виправдано розглядаються в нерозривному зв'язку з мобільними клітинними елементами генома эукариот. Примітним є факт дивної структурної схожості провірусних нуклеотидніх послідовностей і елементів эукариотических геномів,
що переміщаються.

В першу чергу звертає на себе увагу той факт, що як проретровирусі, так і мобільні генетичні елементи обмежені з обох боків
регуляторними послідовностями - довгими кінцевими повторами (LTR).

Більш того, LTR проретровирусов і рухомих генетичних елементів самі характеризуються схожістю молекулярної організації. У
всіх перерахованих полинуклеотидніх послідовностей LTR несуть на кінцях інвертовані кінцеві повтори. Поява коротких кінцевих повторів по краях проретровирусов і елементів генома эукариот, що переміщаються, пов'язана з подвоєнням
сусідніх ділянок ДНК, тобто указує на загальний механізм їх інтеграції з клітинним геномом. Однієї із загальних характеристик процесу інтеграції в геном мобільних елементів (ретропозонов) і ретровирусов є використовування
зворотної транскрипції.

Схожим чином здійснюється і їх пряма транскрипція: як провирусі, так і мобільні генетичні елементи транскрибируются у вигляді
повнорозмірної РНК від початку одного LTR до кінця іншого. Обидва види утворюється транскриптов мають майже однакову довжину.

Приведені вище і деякі інші ознаки структурно-функціональної схожості ретровирусов і мобільних генетичних елементів дали
підстави Х. Теміну висунути гіпотезу про походження ретровирусов з мобільних клітинних елементів эукариотического генома. Згідно припущенню
Теміна еволюція ретровирусов починалася з того, що два невеликі мобільні елементи перемістившися до країв гена ДНК-полімерази, надалі у вигляді єдиного транспозона мігрували спільно з названим геном, причому
останній поступово трансформувався в ген РНК-залежної ДНК-полімерази (зворотною транскриптазі) а фланкирующие послідовності перетворилися в LTR. Надалі подібний новоутворений мобільний елемент в процесі транспозиції
міг захопити і включити в свій склад інші структурні гени, характерні для ретровирусов (gag, env).

Одним з переконливих сучасних підтверджень Теміна можуть служити дані, вказуючі на високий ступінь структурно-функціональної
близькості ретровирусов і мобільного елемента генома дріжджів Ту. Ретротранспозон Ту володіє довгими кінцевими повторами і двома структурними генами: Ту А і Ту В. При цьому ген Ту А є аналогом
гена gag ретровирусов, що кодує синтез серцевинних білків віріона, а Ту В - аналогом гена роl керівника синтезом зворотної транскриптазі і протеазі.

Якщо визнати правомочним витікаюче з висловленого припущення про походження ВІЧ з ретротранспозонов лімфоїдних кліток людини
то наступним закономірним етапом було б рішення питання про механізми активації визначених ретротранспозонов і придбання
ними автономності з подальшим функціонуванні у формі ВІЧ.

Необхідно відзначити, що ідея зв'язку иммунодефицитніх станів в цілому з нестабільністю генома вже отримала достатньо широке
розповсюдження в клінічних спостереженнях і експериментальних дослідженнях. Проте як характеристика нестабільності генома в більшій частині проаналізованих робіт розглядається тільки рівень хромосомної
аберації, що є показником грубих порушень структури хроматина. Конкретні молекулярні механізми лабилизации генома в згаданих дослідженнях не освітлені.

Одним з таких принципових механізмів можна рахувати неспецифічні реакції клітинного стресу, що супроводяться синтезом білків
теплового шоку. Переконливо показано, що тепловий шок і деякі хімічні індуктори клітинного стресу що приводять до екстреного синтезу стресових білків, різко активують експресію довгих кінцевих повторів ВІЧ а культурі кліток.
Більш того, зона LTR ВІЧ, яка зв'язує білки, розпізнає ДНК виявляється гомологичной відповідній зоні у складі генів синтезу білків теплового шоку. Це указує на виразний взаємозв'язок
експресії генетичних елементів ретровируса (ретротранспозона?) з клітинним стресом. Якщо подібні явища мають місце in vivo, то це дозволило б наблизитися до розуміння не тільки самих внутріклітинних процесів,
але і природи конкретних біохімічних медіаторів (типу білків теплового шоку) сприяючих збільшенню лабільності генома.

Серед чинників-індукторів клітинного стресу особлива роль належить ультрафіолетовому випромінюванню. Продемонстровано інтенсивне
напрацювання мРНК, гибридизующейся з ДНК гена білка теплового шоку hsp 70, під впливом ультрафиолета in vivo.

Отже, УФ, індукуючи синтез білків теплового шоку в опромінених клітках, повинне було б тим самим усилювати експресію елементів
генома ВІЧ. Дійсно в експериментах встановлений факт більш ніж 150-кратного збільшення експресії ВИЛ-специфічних LTR, інтегрованих в геном
кліток HeLa, після опромінювання їх УФ. Більш того, ступінь її інтенсифікації виявився пропорційній дозі випромінювання.

При аналізі результатів досліджень постійно виникало питання про конкретні механізми дії УФ-ізлученія як чинника геномного
стресу, що приводить до активації експресії LTR ВІЧ. Особливу увагу привернула гіпотеза участі в названому процесі УФ-ендонуклеази - ферменту, що каталізує утворення однонитевіх
розривів ДНК під впливом УФ-ізлученія і ініціюючого її репарацію.

Після ряду експериментів для підтвердження даної гіпотези був зроблений висновок, що лімфоцити крові хворих на Віл-інфекцію
характеризуються підвищеною лабільністю генома, ступінь якого зростає у міру розвитку захворювання. Одним з ключових патобиохимических механізмів дестабілізації генома лімфоцитів в цих умовах є процеси свободнорадикального
окислення. Атака ДНК лімфоцитів вільними радикалами викликає утворення однонитевіх розривів що одночасно служить ініціюючим сигналом для репарації вказаних пошкоджень.

УФ-ендонуклеаза, що активується під впливом УФ-міметічеського дії активних форм кисню, ініціює репараційні процеси які через свою надмірну інтенсивність приводять до формування олигонуклеотидніх послідовностей набагато більшій протяжності,
ніж це необхідне для репарації розривів ДНК. Можливо що послідовності, що утворюються, можуть служити або чинниками регуляції продукції і експресії ретротранспозонов (залежно
від сайтів їх вбудовування в репарирующую ДНК), або навіть структурними їх елементами. На користь даного припущення непрямим чином свідчать результати роботи, згідно яким тепловий шок і окислювальний стрес
істотно усилюють транскрипцію ретротранспозонов у дрозофилі.

Подальша автономізація ретротранспозонов в лімфоїдних клітках (у тому числі в процесі страхування через організм реципієнта
генетичного матеріалу лімфоцитів) за допомогою відповідних реаранжировок і сплайсинга згідно представленій гіпотезі, приводить до поступової трансформації ретротранспозонов у ВІЧ.

Поза сумнівом, значення факту значної лабилизации генома лімфоцитів в умовах Віл-інфекції може бути інтерпретовано неоднозначно.
Можна припустити що геном лімфоїдної клітки, що дестабілізується, є набагато більш сприйнятливим до інтеграції в нього ДНК-транськріптов ВІЧ
і, таким чином, подібні лімфоцити є лише “благодатним грунтом” для розповсюдження Віл-інфекції. Проте є ряд результатів, які можуть свідчити на користь запропонованої вище гіпотези.

При обстеженні семи пацієнтів, в клітках яких був відсутній генетичний матеріал ВІЧ (за даними дослідження методом ДНК-зондів),
а в сироватці були відсутні антитіла до білок ВІЧ, було встановлено, що після переливання донорської крові (не мала ніяких маркерів ВІЧ) і подальшої процедури реинфузии аутокрови, опроміненої ультрафиолетом, в терміни від 1 до 3
місяців в сироватці цих пацієнтів з'являються антитіла до білок р17 і р24 ВІЧ. Результати виявлення провірусних послідовностей за допомогою ДНК-зондів в лімфоцитах обстежених до справжнього моменту
оцінюються як невизначені.

Безумовно, ці дані ще важко потрактувати як однозначні, проте в цілому вони можуть бути підтвердженням положення: проблема
Сніду як у фундаментальних так і в прикладних її аспектах не може бути вирішений в рамках традиційних підходів до даної патології як до тривіальної
вірусної інфекції.

Очевидно, що багато хто з наявних відомостей і гіпотез про природу збудника синдрому придбаного імунодефіциту людини вимагає
уточнення, додаткових досліджень і всестороннього аналізу.